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华南农业大学柳春红教授课题组：壬基酚通过Keap1-Nrf2信号通路对大鼠氧化应激的剂量效应及时间效应
EcotoxicologyandEnvironmentalSafety
背景
壬基酚（NP）广泛用于塑料、消*剂、乳化剂和农药的生产，由于壬基酚在环境中难以降解，容易在环境水体与生物体中聚集，并可通过食物、水源、空气等途径进入人体，造成一定*性。NP属于典型的环境内分泌干扰物，可与生物体中的雌激素受体结合，导致机体内分泌系统的紊乱。众多研究表明，NP对生殖系统、免疫系统和神经系统均具有一定的*害作用。然而，鲜有研究将NP暴露与氧化应激及Keap1-Nrf2信号通路联系起来，缺乏关于NP深入*性机制的体内证据。
目的
通过建立NP染*大鼠模型，基于Keap1-Nrf2信号通路探讨NP对大鼠肝脏和大脑皮层的剂量效应与时间效应，深入探讨其中的分子机制。
英文文章题目：Dose-andtime-effectsresponsesofNonylphenolonoxidativestressinratthroughtheKeap1-Nrf2signalingpathway
期刊名称：EcotoxicologyandEnvironmentalSafety
第一作者：柯倩华，华南农业大学食品学院硕士研究生
通讯作者：柳春红，华南农业大学食品学院教授
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成果介绍
研究方法
给予大鼠30、90、mg/kg剂量的壬基酚连续暴露7、14、28天，ELISA法检测各组大鼠体内活性氧（ROS）以及II相代谢酶GST与UGT水平，并采用Westernblot检测大鼠肝脏、大脑皮层中Keap1-Nrf2信号通路相关蛋白的表达情况，包括Keap1的蛋白水平以及Nrf2蛋白的核转位情况。
研究结果
随着NP暴露剂量的增加与暴露时间的延长，大鼠血清的ROS水平有所上升，且肝脏中Ⅱ相代谢酶的表达呈现增加后下降的趋势。在肝脏中，随着NP暴露剂量的增加，Keap1水平显著升高，细胞核中Nrf2水平在暴露7、28天后下降，在14天升高（图1）。在大脑皮层，随着NP暴露剂量的增加，Keap1和Nrf2的表达在14d时增加，28d时下降（图3）。此外，随着NP暴露时间的延长，而肝脏和大脑皮层的Keap1和浆核Nrf2蛋白水平则不断下降（图2和4）。
图1NP暴露对大鼠肝脏Keap1-Nrf2信号通路的剂量效应关系
注：*表示与对照组相比p＜0.05；**表示与对照组相比p＜0.01；表示与NPL组相比p＜0.05。
图2NP暴露对大鼠肝脏Keap1-Nrf2信号通路的时间效应关系
注：*表示与对照组相比p＜0.05；**表示与对照组相比p＜0.01；#表示与7天组相比p＜0.05。
图3NP对大鼠大脑皮层Keap1-Nrf2信号通路的剂量效应关系
注：*表示与对照组相比p＜0.05；**表示与对照组相比p＜0.01。
图4NP对大鼠大脑皮层Keap1-Nrf2信号通路的时间效应关系
注：*表示与对照组相比p＜0.05；**表示与对照组相比p＜0.01。
研究结论
根据暴露剂量和暴露时间的不同，NP对Keap1-Nrf2信号通路的影响可分为三个阶段。第一阶段：当低剂量和短时间暴露于NP时，Nrf2移位到细胞核，并激活Keap1-Nrf2途径，增强GST和UGT的表达，从而降低氧化应激水平。第二阶段：当进一步暴露时，Keap1表达的增加可能会抑制Nrf2的表达，从而抑制该途径。第三阶段：当过度暴露时，ROS的大量积累抑制了Keap1、Nrf2、GST和UGT的表达，导致氧化防御系统的紊乱。
论文受资助情况：国家自然科学基金项目()
创新性/应用前景该研究探讨了壬基酚暴露与Keap1-Nrf2信号通路相关蛋白表达之间的剂量效应与时间效应，可以更为动态地通过大鼠体内氧化应激指标与相关信号通路观察壬基酚的*性作用，并且明确阐明了Keap1-Nrf2通路在NP暴露所致氧化应激调节中的重要作用，为NP体内*理学机制提供了重要的研究数据。
参考文献