研究目的
目前在研究者所在的中心，CHOP（年前）和R-CHOP（年后）是DLBCL治疗的一线方案。然而是否增加大剂量MTX作为中枢预防措施仍取决于医生的判断。因此本研究拟通过回顾性研究来回答在CHOP/R-CHOP的基础上加用大剂量MTX是否可以改善高危DLBCL患者的预后，中枢神经系统预防措施是否可以真正减少中枢复发的风险，特别是在通过CNS-IPI评分系统定义的高危患者中是否有预防价值。研究方法
患者筛选本研究回顾了-年间在RambamHealthCareCampus,Haifa及Hadassah-HebrewUniversityMedicalCenter,Jerusalem诊断并接受一线治疗的，年龄为18-76岁的DLBCL患者的临床资料。纳入的患者均为复发高风险或预后不良，判定依据为满足以下参数任何一条：IV期；LDH高于正常；累及1结外部位；或累及BM、睾丸、眼眶、乳腺。伴有HIV感染，诊断时即发现CNS累及或诊断一个月内出现死亡的患者均排除在外。由于本中心76岁以上患者不使用HDMTX，因此本研究也不包括这一老年亚组。临床数据统计患者诊断时的人口统计学和临床信息，包括：性别、年龄、疾病分期、ECOG功能状态评分、血清LDH水平、特殊结外部位累及（BM，胃肠道，肝脏，肺，CNS，脾脏，其他结外部位）和骨髓检查结果及IPI评分。此外，也统计了患者的死亡日期、系统性或CNS复发时间及最新的随访时间。一线治疗一线治疗（CHOP/R-CHOP）数据也进行了统计。大多数（99%）患者接受了标准CHOP治疗。其他包含蒽环类药物的治疗方案被定义为CHOP-like方案。作为CNS预防的额外治疗包括鞘内注射MTX（12.5毫克，4次）以及在R-联合化疗周期之间或之后给予的全身HDMTX。至少两次3g/m2的MTX治疗被认为是充分的系统性CNS预防措施。CNS复发的风险分层CNS-IPI0-6评分系统作为评估患者CNS复发的风险及分组依据。该评分包括：年龄60岁；LDH高于正常；疾病≥III期；ECOG功能状态评分1；累及1个结外部位；累及肾脏或肾上腺。患者依据评分，分为低（0-1分），中（2-3分）和高（4-6分）风险组。评估标准本研究观察终点有疾病无进展生存期（PFS）、CNS无进展或复发生存期（CNS-PFS）和总体生存期（OS）。PFS为自患者诊断之日起至患者出现系统性或CNS进展或复发的时间。CNS-PFS特指为自患者诊断之日起至患者出现CNS进展或复发的时间。OS为自患者诊断之日起至患者由于任何原因死亡的时间。研究结果
患者特征及治疗详情
本研究共纳入名高危DLBCL患者，包括名(47%)女性；中位年龄为58岁（18-76岁）。其中，名（27%）患者接受了HDMTX预防治疗。患者特征展示在表1中。接受HDMTX治疗患者具有明显较高比例的不良预后因素，包括ECOG功能状态评分2（p=0.），累及1个结外部位（p=0.），疾病≥III期（p=0.），存在B-症状（p=0.），累及骨髓（p=0.0），高IPI评分（p=0.）和高CNS-IPI评分（p=0.）。然而，未接受HDMTX治疗患者的LDH水平较高（p=0.）。绝大多数患者接受CHOP/CHOP-like方案（,99%），其中名患者联合利妥昔单抗治疗（80%）。35名（7%）患者接受了鞘内MTX治疗。
表1患者临床特征
预后及生存分析在中位随访91个月（2-）时，名（65%）患者存活，名患者死亡。整个人群的5年PFS和OS分别为56%和70%。单因素分析与PFS和OS相关的临床风险因素包括B-症状和大部分IPI参数，高IPI评分预示着较差的预后（表2）。CHOP标准治疗方案联合利妥昔单抗及加用HDMTX能明显改善患者的PFS及OS（p=0.）。按照IPI评分进行亚组分析发现，与仅接受CHOP治疗的患者相比，在CHOP方案的基础上加用HDMTX可以改善IPI评分≥3患者的PFS和OS（图1，p=0.），而IPI评分为2患者加用HDMTX有改善PFS（p=0.06）和OS的趋势（p=0.05）。表2疾病进展和死亡率的双变量Cox回归分析
图1研究患者无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）的Kaplan–Meier曲线
PFS及OS多因素分析，纳入表2单因素分析中所有具有统计学差异的因素，以下参数是PFS和OS的独立预后因素：IPI评分1,利妥昔单抗联合及加用HDMTX（表3）。
表3多因素分析确定接受CHOP基准方案治疗的高危DLBCL患者的PFS和OS独立预测因素
CNS复发的临床特点
表4展示了与CNS复发相关的风险因素。以下参数能够预测高风险的CNS复发：ECOG功能状态评分2（p=0.）；累及骨髓（p=0.），肾上腺或肾脏（p=0.）或眼眶（p=0.03）或睾丸（p0.0）；高IPI评分（p=0.）及高CNS-IPI评分（p=0.）。联合利妥昔单抗（p=0.8）或一线治疗加用HDMTX（p=0.9）并不能减少CNS复发。全部人群中，31名（6.5%）患者出现CNS复发，其中11人伴随系统性复发。接受HDMTX预防治疗的名患者中有9名（6.9%）出现CNS复发，而未接受HDMTX预防治疗的名患者中22名（6.3%）出现CNS复发（p=0.97）。CNS复发患者的中位生存期为11.8个月，并不受HDMTX预防治疗的影响（p=0.99）。13名患者被诊断为软脑膜复发，16名患者被诊断为脑实质复发。2名患者同时有脑膜和脑实质受累。使用CNS-IPI系统对这些患者进行评估，结果显示5名患者为CNS复发较低风险（占低风险组的4%），17名患者为中度风险（占中度风险组的6.2%），9名患者为高风险（占高风险组的10.8%）。表4CNS复发的临床风险因素
预防治疗对CNS复发的影响CNS预防治疗，即IT和/或HDMTX，在名（34%）患者中应用。CNS复发的风险在接受或未接受任何预防治疗的患者中相似（5年无CNS复发率分别为91%和94%；p=0.25.）。有名患者（27%）接受了HDMTX来预防系统性CNS复发。该亚组患者中高CNS-IPI评分（4-6）的比例较高（表1）。图2A展示了接受或未接受HDMTX预防治疗的患者CNS复发的累积风险，而两组并不存在差异。同时，HDMTX并不能阻止任何风险组发生CNS复发（图2B-2D）。多因素分析中，高CNS-IPI评分（无HDMTX治疗）被确定为预测CNS复发的唯一独立危险因素（HR=1.2，95%CI：1.2-11.5，p=0.02）。
图2CNS无进展生存状况的Kaplan-Meier曲线
研究结论
在标准治疗的基础上增加HDMTX可以改善高危DLBCL患者的PFS和OS。在当前还没有随机临床试验结果证明HDMTX是否可以预防DLBCL中枢复发的情况下，我们建议在高风险DLBCL患者的常规治疗中，无论其CNS复发风险如何，都应考虑在标准治疗中添加HDMTX。
编者按
在R-CHOP为标准治疗的免疫化疗时代，DLBCL的总体预后已经明显改善，但仍有某些高危因素导致部分患者预后不佳，中枢复发/累及即是重要的一个。目前NCCN已将CNS-IPI作为评估DLBCL累及中枢的工具，但对于高危的患者如何进行有效的预防目前仍缺乏广泛的共识。HDMTX作为可以穿透血脑屏障的主要药物是预防DLBCL中枢累及/复发的选择之一。但目前对于CNS-IPI评分高危患者，是否应该把HDMTX作为标准治疗基础上的必要补充，以及应用的时机和疗程数等方面，仍缺乏临床研究依据，尤其是没有前瞻性随机对照研究的证据。这项回顾性研究对于两个中心的历史病例进行统计分析，发现标准治疗的基础上增加2次HDMTX并没有发现可以明显减少中枢累及，但可以明显改善IPI高危DLBCL患者的预后。而2次HDMTX在延迟中枢复发方面体现出潜在的价值。2次HDMTX对于预防中枢复发/累及是否足够，增加HDMTX疗程是否可以达到更好的预防效果仍待进一步研究验证。由于这项研究是回顾性研究，没有很好的随机分组，因此研究结果可以为临床提供参考，仍有待前瞻性随机对照研究进行验证。
编译及审校组成员
审校及组稿
张旭照
浙江大医院血液科主治医师
编译
李姝
浙江大学血液学博士
参考文献：
1.GoldschmidtN,etal.LeukLymphoma.Aug;60(8):-.doi:10./...EpubJan28.
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